In einer Rückschau sah es Wilhelm Löhe "als göttliche Fügung" an, dass er sich dem Gebiet der Behindertenarbeit gewidmet hatte. Trotz dieser Begründung ging Wilhelm Löhe die Behindertenarbeit sehr sachlich an. Noch vor der Gründung der Diakonissenanstalt veranlasste er eine Erhebung in den benachbarten Dekanaten über die Zahl der „Blöden und Cretinen“, so die damalige Bezeichnung für Menschen mit Behinderung, die sich in den einzelnen Gemeinden befanden. Auch die persönliche Bekanntschaft zu dem behinderten Sohn des Neuendettelsauer Dorfvorstehers hatte Wilhelm Löhe auf die soziale Notlage aufmerksam gemacht. Durch die Auflösung des Familienverbandes (Dreigenerationenhaushalt) in der Mitte des 19. Jahrhunderts wurde eine Betreuung der Menschen mit Behinderung, die zuvor die Familie übernommen hatte, notwendig. Zudem lebten Cretins oftmals unter unmenschlichen Verhältnissen.

Die Aufnahme der Behindertenarbeit war somit keine spontane Idee Löhes. So waren ihm auch die verschiedenen Vorläufer-Einrichtungen, z.B. eines Karl Georg Haldenwangs in Wildberg/Schwarzwald (1838) /Rettungsanstalt für schwachsinnige Kinder oder Johann Guggenbühls Heilanstalt auf dem Abendberg bei Interlaken/Schweiz (1841) durchaus bekannt.

In das neu erbaute Mutterhaus zog im Oktober auch der erste Mensch mit Behinderung ein. Doch die Nachfrage nach geeigneten Plätzen war groß, so dass Löhe bereits 1855 im Dorf zwei Häuser anmietete und dort die Blödenanstalt eröffnete. Dass der Bedarf sehr groß war, zeigt die Tatsache, dass bereits im Jahre 1864 ein Neubau feierlich eingeweiht wurde. Mit der Eröffnung der Filiale im Schloss Polsingen erfuhr der Bereich der Behindertenhilfe eine weitere Expansion. Große Einrichtungen folgten später in Bruckberg (1891) und Himmelkron (1892). Um das Jahr 1900 wurden bereits mehr als 700 Menschen mit Behinderung in Einrichtungen der Diakonissenanstalt Neuendettelsau betreut. In den Folgejahren wurde die Behindertenarbeit weiter an den verschiedenen Standorten ausgebaut.

Während der nationalsozialistischen Herrschaft kam es zu einem massiven Eingriff in die Behindertenarbeit. In den Jahren 1940/41 wurden mehr als 1200 Menschen mit Behinderungen (von über 1700 betreuten behinderten Menschen) aus den Einrichtungen der Diakonissenanstalt Neuendettelsau im Rahmen der "Euthanasie"-Aktion T4 in staatliche Heil- und Pflegeanstalten verlegt. Über 400 wurden weiter in die Tötungsanstalt Hartheim bei Linz verlegt und dort vergast, fast 400 fanden den Tod in den staatlichen Heil- und Pflegeanstalten (Luminal-Spritzen oder Verhungern). Die Geschehnisse der damaligen Zeit wurden 1991 wissenschaftlich aufgearbeitet (Christine-Ruth Müller/Hans-Ludwig Siemen, Warum sie sterben mußten. Leidensweg und Vernichtung von Behinderten aus den Neuendettelsauer Pflegeanstalten im "Dritten Reich", Neustadt/A. 1991).
Aus Anlass des 60. Jahrestages der so genannten "Euthanasie"-Maßnahmen der Nationalsozialisten im Jahre 2001 initiierte die Diakonie Neuendettelsau die Ausstellung "einzigartig". Neben geschichtlichen Themen zeigt die Ausstellung Werke von jungen Menschen aus den Leistungskursen des Laurentius-Gymnasiums und Werke von Menschen mit Behinderungen. Zur Ausstellung ist ein Katalog erschienen.
Nach dem Zweiten Weltkrieg wurde die Behindertenarbeit weiter fortgesetzt und wieder ausgebaut. Derzeit nutzen weit über 1.800 Menschen mit Behinderung unser vielfältiges Wohnangebot in Verbindung mit den zahlreichen Arbeits- und Beschäftigungsmöglichkeiten in (Förder-)Werkstätten in Schwaben, Mittel- und Oberfranken.